一种ramagelinker中间体的制备方法与流程-k8凯发

本发明涉及有机合成，特别是涉及一种ramage linker 中间体的制备方法。

背景技术：

1、近年来，随着多肽药物在全球迅猛地发展，对多肽的合成提出了更高的要求，不仅要高产率，低杂质，还要易操作。在多肽固相合成中，不可避免地要用到链接剂（linker），其中(r,s)-2-[[ 5-( 9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[a,d] 环庚烷-2-基］氧］乙酸(ramagelinker)，是一种有效的固相合成c-端链接剂，相对于其他多肽链接剂切割条件温和，因其结构的特点，在固相合成中具有重要的作用。

2、ramage linker的合成方法目前有以下几种：

3、现有文献提供了一种以邻苯二甲酸酐和间甲氧基苯乙酸为起始原料合成ramagelinker的方法，首先以邻苯二甲酸酐和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下, 260-280度反应，后处理得到r-a；r-a在雷尼镍催化下，催化氢解反应后处理得到r-2；r-2在145℃的ppa（多聚磷酸）中关环，后处理得到r-3，干燥后在甲苯和无水三氯化铝条件下脱甲基得到r-3；r-3与溴乙酸乙酯反应后处理，再与naoh溶液反应后处理得到r-4；r-4用nabh4还原反应，后处理得到r-5；r-5用dmf溶解，在pts催化下与fmoc-nh2反应得到产物ramage linker。

4、该方法r-1的反应需要高温，无法工业化放大生产；r-2的反应副产物占比高，目标产物转化率低；r-3到r-4的反应条件存在二取代的杂质，非常难纯化。且该方法还具有反应步骤多，收率低，三废多，产品成本高的缺陷。

5、具体反应通式如下所示：

6、。

7、还有文献提供了一种以邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸为起始原料制备ramagelinker的方法，首先邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下, 190-200度反应，后处理得到r-1；r-1钯碳催化还原反应后处理得到r-2; r-2在145℃的ppa（多聚磷酸）中关环，后处理得到r-3，干燥后在甲苯和无水三氯化铝条件下脱甲基得到r-3；r-3与溴乙酸乙酯反应后处理，再与naoh 溶液反应后处理得到r-4；r-4用nabh4还原反应后处理得到r-5；r-5用dmf溶解，在pts催化下与fmoc-nh2反应得到产物ramage linker。具体反应通式如下所示：

8、。

9、与上述方法相似，该方法第一步反应也需要高温，无法工业化放大生产，r-3到r-4的反应条件存在二取代的杂质，非常难纯化。该方法也存在收率低，后处理麻烦, 三废多，生产成本较高的技术缺陷。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种ramage linker 中间体的制备方法，以间甲氧基苄溴和2-醛基苯甲酸甲酯为起始原料，在室温条件下，发生wittig反应制得2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸甲酯，再发生水解反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸，再经还原、缩合、取代、还原等反应步骤得到中间体2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-2-基)氧]乙酸钠，解决原合成方法中需要超高温反应，氢化还原步骤收率低，不能规模化放大生产的问题。

2、为了解决上述的技术问题，本发明所采用的技术方案是：

3、一种ramage linker 中间体的制备方法，包括以下内容：

4、 (1)以化合物ⅰ为原料制备wittig试剂，与化合物ⅱ在碱性条件下反应得到中间产物，将中间产物水解后得到化合物ⅲ；

5、（2）化合物ⅲ经钯碳催化还原得到化合物ⅳ；

6、（3）化合物ⅳ与缩合剂共热，脱水环化得到化合物ⅴ，化合物ⅴ在酸液中脱甲基得到化合物ⅵ；

7、（4）化合物ⅵ与溴乙酸乙酯在碱性条件下发生取代反应，取代产物水解得到化合物ⅶ；

8、（5）化合物ⅶ在碱、还原剂存在下反应得到中间体；

9、反应通式如下：

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11、本发明步骤（1）选用间甲氧基苄溴和2-醛基苯甲酸甲酯为反应原料，先将间甲氧基苄溴制备成wittig试剂，再与2-醛基苯甲酸甲酯反应制备2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯，水解得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，反应过程无需加热/高温，副反应少，后处理简单，收率可达80%，适合放大生产；步骤（2）采用钯碳催化原得到2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸，反应简单，收率高，可达95%；步骤（3）在缩合剂作用下发生分子内傅克酰基化关环，再在酸液内脱甲基得到2-羟基-10,11,-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5酮，反应条件温和，无需超高温，后处理简单，产率可达80%；步骤（4）在碱性条件下与溴乙酸乙酯发生取代反应，取代产物水解得到中间体乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d] 环庚烷-5-酮-乙酸，反应产物单一，后处理简单，产率可达88%；步骤（5）改变原有的硼氢化钠还原方法，以锌粉在碱液中进行还原反应得到中间体，降低了中间体不稳定风险和生产成本，可规模化生产，提高了总体收率。

12、进一步地，步骤（1）中，制备wittig试剂的方法为：化合物ⅰ和三苯基膦在四氢呋喃中制备wittig试剂；化合物ⅰ和三苯基膦的摩尔比为1:1.05~1.20。

13、进一步地，步骤（1）中，化合物ⅰ和化合物ⅱ的摩尔比为1:1~1.5。

14、进一步地，步骤（1）中，碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺。

15、进一步地，步骤（3）中，缩合剂为三氯氧磷和无水氯化锌；反应的溶剂选自甲苯、二甲苯或二氯乙烷。

16、进一步地，步骤（3）中，酸液为醋酸和氢溴酸的混合液；所述醋酸和氢溴酸的质量比为1:1.25~1.50。

17、进一步地，步骤（4）中，碱选自碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；反应的溶剂选自丙酮或n,n-二甲基甲酰胺。

18、进一步地，水解的方法为：加入氢氧化钠，室温搅拌反应至反应完全，反应液中加入盐酸调节ph值为2~3。

19、进一步地，步骤（5）中，还原剂为锌粉，碱为氢氧化钠。

20、进一步地，步骤（5）中，反应溶剂为乙醇，所述乙醇的为95%乙醇。

21、本发明的具体反应步骤如下：

22、ramage linker 中间体乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5-酮-乙酸的制备方法，经历五步反应得到中间体化合物:

23、(1)原料间甲氧基苄溴先与三苯基膦反应制备wittig试剂，wittig试剂和2-醛基苯甲酸甲酯反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯（中间产物），氢氧化钠水解得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸(化合物ⅲ)；

24、(2) 化合物ⅲ催化氢化还原双键, 后处理结晶得到中间体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸（化合物ⅳ）；

25、(3)化合物ⅳ与三氯氧磷、无水氯化锌成酰氯并发生分子内傅克酰基化关环, 得到2-甲氧基-10,11-二氢- 5h-二苯并[a,d]环庚皖-5-酮（化合物ⅴ），在醋酸和氢溴酸条件下脱甲基后处理结晶得到2-羟基-10, 11,-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5酮(化合物ⅵ)；

26、(4)(化合物ⅵ)在丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸乙酯反应生成乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5-酮-乙酸乙酯（取代产物），氢氧化钠条件下水解生成乙基2-[(5-氧-10 , 11-二氢-5h-二苯并[a,d] 环庚烷-5-酮-乙酸（化合物ⅶ)；

27、（5）乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d]环庚烷-5-酮-乙酸在乙醇和水(95:5)中，加入氢氧化钠和锌粉反应得到2-[( 5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[a,d] 环庚烷-2-基)氧]乙酸钠（中间体化合物）。

28、本发明的有益效果是：

29、本发明的制备方法中改变了关键中间产物2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸的合成方法：原工艺高达220-260°c的反应温度，副反应多、收率低，后处理危险系数高，不适合生产放大，本发明的制备方法无需加热，副反应少，收率高，后处理简单。同时改变化合物ⅶ的还原方法，提高了收率，降低了中间体不稳定风险和生产成本，可规模化生产，提高了总体收率。本发明无需超高温反应，适合工业化生产，降低了生产成本；且后续反应易于实施，后处理简单，无三废问题。