稳定的阿匹莫德组合物和其用途的制作方法-k8凯发

本发明涉及阿匹莫德(apilimod)的稳定形式、阿匹莫德的稳定调配物以及将其用于疗法的方法。

背景技术：

1、阿匹莫德，也被称为sta-5326，以下称为“阿匹莫德”，被认为是il-12和il-23的有效转录抑制剂。参见例如，wada等人《血液(blood)》109(2007):1156-1164。il-12和il-23是通常由如b细胞和巨噬细胞等免疫细胞响应于抗原刺激而产生的炎性细胞因子。自身免疫性病症以及以慢性炎症为特征的其它病症的特征部分地在于这些细胞因子的不适当产生。在免疫细胞中，阿匹莫德对il-12/il-23转录的选择性抑制最近被证明是由阿匹莫德与磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(pikfyve)的直接结合介导的。参见例如，cai等人《化学与生物学(chemistry and biol.)》20(2013):912-921，gayle等人,《血液》129(2017)；1768-1778。pikfyve在toll样受体信号传导中发挥作用，这在先天免疫中很重要。

2、基于其作为免疫调节剂和il-12/il-23的特异性抑制剂的活性，阿匹莫德已被认为可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症。参见例如，us 6,858,606和6,660,733(描述了嘧啶化合物家族，包含阿匹莫德，据称可用于治疗以il-12或il-23过量产生为特征的疾病和病症，如类风湿性关节炎、败血症、克罗恩氏病(crohn's disease)、多发性硬化症、银屑病或胰岛素依赖型糖尿病)。类似地，基于其抑制c-rel或il-12/23的活性，阿匹莫德被认为可用于治疗某些癌症，尤其是在这些细胞因子被认为在促进异常细胞增殖中发挥作用的癌症中。参见例如，wo 2006/128129以及baird等人,《肿瘤学前沿(frontiers inoncology)》3:1(2013,分别)。

3、针对阿匹莫德的三项临床试验中的每一项都集中在其对自身免疫性和炎性疾病的潜在功效上。这些试验是在患有银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩氏病的患者中进行的。一项针对患有银屑病的患者的开放标签临床研究得出结论，阿匹莫德的口服施用显示出支持抑制il-12/il-23合成以用于治疗th1和th17介导的炎性疾病的免疫调节活性。wada等人,《公共科学图书馆期刊(plosone)》7:e35069(2012年4月)。但是类风湿性关节炎和克罗恩氏病的对照试验的结果并不支持阿匹莫德对il-12/il-23的抑制转化为这两种适应症的临床改善的观点。在一项针对患有类风湿性关节炎的患者的随机、双盲、安慰剂对照的阿匹莫德ii期临床试验中，阿匹莫德未能改变滑膜il-12和il-23的表达。krauz等人,《关节炎与风湿病(arthritis&rheumatism)》64:1750-1755(2012)。作者得出结论，“结果不支持阿匹莫德对il-12/il-23的抑制能够诱导ra的稳健临床改善的观点”。类似地，一项针对阿匹莫德用于治疗活动性克罗恩氏病的随机、双盲、安慰剂对照试验得出结论，尽管阿匹莫德耐受性良好，但与安慰剂相比，没有表现出功效。sands等人《炎性肠病(inflamm bowel dis)》.2010年7月；16(7):1209-18。

4、wo 2005112938中描述了il-12的双盐抑制剂，包含阿匹莫德。

技术实现思路

1、本发明提供了阿匹莫德的药物制剂，其对化学降解是稳定的，尤其是当在25℃和60％相对湿度(rh)的环境条件下储存时，稳定持续至少1个月的时间段，优选地持续1-3个月、1-6个月或1-12个月的时间段。在一些实施例中，本文所描述的阿匹莫德盐呈固体口服剂型(例如，作为口服崩解片剂(odt))。另外，本文所描述的阿匹莫德盐(例如，呈固体口服剂型，如口服崩解片剂)在酸性条件(例如，ph为1-2)下快速溶解，并且具有良好的生物利用度，而出乎意料的是，阿匹莫德游离碱odt溶解缓慢。本文进一步提供了包括阿匹莫德盐，优选地单盐的组合物和相关组合物以及其用于疗法的方法，所述组合物耐化学降解，包含2-乙烯基吡啶和sta-6066的形成，所述方法包含用于治疗神经退行性疾病和病症、癌症和病毒感染的方法。在实施例中，所述神经退行性疾病或病症选自阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease，ad)、拳击性痴呆、弥漫性路易体病(diffuse lewy body disease)、额颞叶痴呆(ftd)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、混合性痴呆、路易体型老年痴呆(seniledementia oflewy body type)、帕金森氏病(parkinson's disease)、亨廷顿氏病(huntingdon'sdisease)和血管性痴呆。在实施例中，所述神经退行性疾病或病症选自额颞叶痴呆(ftd)和肌萎缩性侧索硬化症(als)。在实施例中，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)、滤泡性淋巴瘤、肾癌、结直肠癌或黑色素瘤。在实施例中，病毒性疾病是由冠状病毒引起的。在实施例中，所述病毒感染是由冠状病毒引起的。在实施例中，所述冠状病毒选自sars-cov-1、mers-cov和sars-cov-2。在实施例中，所述冠状病毒是sars-cov-2。在实施例中，所述病毒感染是由埃博拉病毒(ebola virus)或马尔堡病毒(marburg virus)引起的。在一个实施例中，所述病毒是埃博拉病毒。在一个实施例中，所述埃博拉病毒属于选自由以下组成的组的株：本迪布焦(bundibugyo)株、苏丹(sudan)株、塔伊森林(tai forest)株和扎伊尔(zaire)株。在一个实施例中，所述埃博拉病毒是扎伊尔埃博拉病毒。

2、本公开的一些方面提供了一种药物组合物，其包括稳定的阿匹莫德的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，当在25℃和60％相对湿度(rh)的条件下储存至少3个月，优选地至少6个月时，所述阿匹莫德被稳定以防止形成一种或多种降解产物。在一些实施例中，所述一种或多种降解产物选自2-乙烯基-吡啶和sta-6066中的一者或两者。在一些实施例中，所述盐选自由以下组成的组：盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐和乙醇酸盐。在一些实施例中，所述盐为盐酸盐、丙二酸盐或l-酒石酸盐。

3、在一些实施例中，所述组合物被调配物成固体口服剂型。在一些实施例中，所述固体口服剂型为硬或软明胶胶囊、片剂、口服溶解片剂或舌下剂型。在一些实施例中，所述固体口服剂型为口服崩解片剂。在一些实施例中，所述固体口服剂型在酸性条件下快速溶解，任选地其中所述酸性条件的ph为1-2。在一些实施例中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、崩解剂和稳定剂。在一些实施例中，所述稀释剂选自以下中的一种或多种：甘露醇、乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素。

4、在一些实施例中，所述组合物进一步包括助流剂、润滑剂或两者。在一些实施例中，所述助流剂为胶体无水二氧化硅，并且所述润滑剂为硬脂酸镁。

5、在一些实施例中，所述组合物进一步包括超级崩解剂。在一些实施例中，所述超级崩解剂选自由以下组成的组：羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素和交联聚维酮。

6、本公开的其它方面提供了阿匹莫德的固体口服剂型，其包括阿匹莫德盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述阿匹莫德盐为阿匹莫德的盐酸盐、丙二酸盐或l-酒石酸盐。在一些实施例中，所述阿匹莫德盐是微粒化的。

7、在一些实施例中，所述固体口服剂型进一步包括明胶和/或甘露醇。在一些实施例中，所述固体口服剂型进一步包括鱼明胶和甘露醇。

8、在一些实施例中，所述固体口服剂型是通过使水性组合物冻干来获得的，所述水性组合物包括15％-20％w/w的盐酸阿匹莫德、2％-5％w/w的鱼明胶、1％-4％w/w的甘露醇和72％-78％w/w的水。在一些实施例中，所述固体口服剂型是通过使水性组合物冻干来获得的，所述水性组合物包括18％-22％w/w的丙二酸阿匹莫德、2％-5％w/w的鱼明胶、1％-4％w/w的甘露醇和70％-75％w/w的水。在一些实施例中，所述固体口服剂型是通过使水性组合物冻干来获得的，所述水性组合物包括21％-25％w/w的酒石酸阿匹莫德、2％-5％w/w的鱼明胶、1％-4％w/w的甘露醇和68％-72％w/w的水。

9、在一些实施例中，所述固体口服剂型为口服崩解片剂。在一些实施例中，所述固体口服剂型在酸性条件下快速溶解。在一些实施例中，所述固体口服剂型在酸性条件下在15分钟内实现至少80％的溶解。在一些实施例中，所述酸性条件的ph为1-2。在一些实施例中，当在25℃和60％相对湿度(rh)的条件下储存时，所述固体剂型是稳定的，持续至少3个月。

10、提供了包括本文所描述的药物组合物或阿匹莫德的固体口服剂型的试剂盒。

11、在一些实施例中，本文所描述的药物组合物或阿匹莫德的固体口服剂型用于治疗有需要的受试者的疾病。

12、在一些实施例中，本文所描述的药物组合物或阿匹莫德的固体口服剂型用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病的药物。

13、本文进一步提供了用于治疗有需要的受试者的神经退行性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所描述的药物组合物或阿匹莫德的固体口服剂型。

14、在一些实施例中，所述神经退行性疾病或病症为痴呆。在一些实施例中，所述痴呆选自aids痴呆综合征(adc)、与阿尔茨海默氏病(ad)相关的痴呆、拳击性痴呆、弥漫性路易体病、额颞叶痴呆(ftd)、混合性痴呆、路易体型老年痴呆和血管性痴呆。在一些实施例中，所述神经退行性疾病或病症为额颞叶痴呆(ftd)或肌萎缩性侧索硬化症(als)。在一些实施例中，需要治疗的受试者是在c9orf72基因中具有重复序列扩张的受试者。在一些实施例中，所述需要治疗的受试者是在sod1基因中具有突变的受试者。

15、本文还提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所描述的药物组合物或阿匹莫德的固体口服剂型。在一些实施例中，所述癌症选自脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、黑色素瘤或其它皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、肝癌和睾丸癌。

16、本文还提供了用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所描述的药物组合物或阿匹莫德的固体口服剂型。在一些实施例中，所述病毒感染是由冠状病毒引起的。在一些实施例中，所述冠状病毒选自sars-cov-1、mers-cov和sars-cov-2。在一些实施例中，所述病毒感染是由埃博拉病毒或马尔堡病毒引起的。在一些实施例中，所述受试者是人。

17、本公开的其它方面提供了制备阿匹莫德的固体口服剂型的方法，所述方法包括混合阿匹莫德盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述阿匹莫德盐为阿匹莫德的盐酸盐、丙二酸盐或l-酒石酸盐。在一些实施例中，所述阿匹莫德盐是微粒化的。在一些实施例中，所述药学上可接受的赋形剂包括鱼明胶和甘露醇。在一些实施例中，所述固体剂型为口服崩解片剂。