erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途的制作方法-k8凯发

发明领域本公开总体上涉及erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途。

背景技术：

1、kras是最常见的突变致癌基因之一。对krasg12c突变具有选择性的新型共价抑制剂，例如阿达格拉西布(adagrasib，也称为mrtx849)和索托拉西布(sotorasib，也称为amg510、amg-510)，为直接靶向kras提供了前所未有的机会。这些药物在携带krasg12c突变的nsclc和crc患者中显示一定的响应率和疾病控制率。然而，这些患者的无进展生存期(pfs)相对较短，可能是由于这些患者对krasg12c抑制剂的获得性抗性。据报道，野生型ras的反馈再激活是对krasg12c抑制剂的适应性抗性的关键机制，并且强调了垂直抑制策略增强krasg12c抑制剂的临床功效的潜在重要性(clin cancer res.2020apr 1；26(7)：1633-1643)。

2、促分裂原活化蛋白激酶(mapk)通路ras-mek1/2-erk1/2是细胞增殖、生存和分化的关键调节剂，并且该通路的改变存在于几乎所有谱系的癌症中。mapk通路的再激活导致对krasg12c抑制剂(例如阿达格拉西布和索托拉西布)的抗性(图1；clin cancerres.2020apr 1；26(7)：1538-1540；cancer discov 2021，11：1-8)。krasg12c抑制剂和mek抑制剂的组合显示增强的抗肿瘤作用和通路抑制(clin cancer res.2020apr 1；26(7)：1538-1540)。krasg12c抑制剂和mek抑制剂的组合正在临床试验中进行评估(美国临床试验数据库标识号(clinicaltrials.gov identifier)：nct04185883)。erk1/2作为mapk通路上最下游的信号传导节点，在信号传导级联中起关键作用并且有助于癌细胞生存、增殖和抗药性(bioorg med chem lett.2015jan15；25(2)：192-7)。然而，尚未报道或研究erk抑制剂(例如erk1/2抑制剂)和kras抑制剂(例如krasg12c抑制剂)的组合。

技术实现思路

1、在一个方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善与erk和/或kras相关的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

2、在另一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗、预防或改善与erk和/或kras相关的疾病或病症的方法，该受试者是对kras抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，该方法包括向受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

3、在另一方面，本公开提供了一种在受试者中治疗、预防或改善与erk和/或kras相关的疾病或病症的方法，该受试者是对erk抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，该方法包括向受试者施用有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

4、在另一方面，本公开提供了一种改善先前接受过kras抑制剂治疗的受试者对与erk和/或kras相关的疾病或病症的治疗应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

5、在另一方面，本公开提供了一种改善先前接受过erk抑制剂治疗的受试者对与erk和/或kras相关的疾病或病症的治疗应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

6、在另一方面，本公开提供了一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善的癌症的方法，该方法包括：(a)筛选受试者以评估受试者是否携带kras突变；和(b)如果受试者携带kras突变，向受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

7、在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含kras抑制剂或其药学上可接受的盐和erk抑制剂或其药学上可接受的盐。

8、在另一方面，本公开提供了一种制备本文所公开的药物组合物的方法，该方法包括将kras抑制剂或其药学上可接受的盐与erk抑制剂或其药学上可接受的盐混合以形成药物组合物。

9、在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒包括(a)包含kras抑制剂或其药学上可接受的盐的第一组合物，和(b)包含erk抑制剂或其药学上可接受的盐的第二组合物。

1.一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善与erk和/或kras相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

2.一种在受试者中治疗、预防或改善与erk和/或kras相关的疾病或病症的方法，所述受试者是对kras抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，所述方法包括向所述受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

3.一种在受试者中治疗、预防或改善与erk和/或kras相关的疾病或病症的方法，所述受试者是对erk抑制剂治疗而复发或有抗性的受试者，所述方法包括向所述受试者施用有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

4.一种改善先前接受过kras抑制剂治疗的受试者对与erk和/或kras相关的疾病或病症的治疗应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

5.一种改善先前接受过erk抑制剂治疗的受试者对与erk和/或kras相关的疾病或病症的治疗应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐，任选地与有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与增加的erk和/或kras活性或水平和/或活化的mapk通路相关。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病或病症是耐药性癌症。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症是对kras抑制剂或erk抑制剂的单一疗法难治的癌症。

10.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病或病症是转移性癌症。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述癌症与kras突变相关(例如，kras突变的癌症)。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述kras突变选自krasg12c/d/v、krasg13c/d或krasq61l/h/r。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述kras突变是krasg12c。

14.根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胆管癌、肉瘤、血液癌、结肠直肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性cns淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、myh相关性息肉病或垂体腺瘤。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为对所述kras抑制剂或其药学上可接受的盐具有原发性或获得性抗性。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为对所述erk抑制剂或其药学上可接受的盐具有原发性或获得性抗性。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述kras抑制剂是化疗剂、抗体或其抗原结合片段。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述kras抑制剂是小分子化合物。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述kras抑制剂是krasg12c抑制剂。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述kras抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(amg-510)、阿达格拉西布(mrtx849)、d-1553、jdq443、ly3499446、rg6330、ars-3248、jab-21822、bpi-421286、gh35、rmc-6291、mrtx1257、ars-853、au-8653、gf-105、au-10458、ly3537982、wdb178、rm-007、lc-2、rm-018、ars-1620、rm-032、bi1823911、apg-1842、jab-21000、atg-012和yl-15293。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述kras抑制剂是索托拉西布(amg-510)或阿达格拉西布(mrtx849)。

22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述kras抑制剂是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述kras抑制剂具有选自由以下组成的组的式：

24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述kras抑制剂选自由以下组成的组：

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述kras抑制剂是或其药学上可接受的盐。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂是化疗剂、抗体或其抗原结合片段。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述erk抑制剂是小分子化合物。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂是erk1/2双重抑制剂。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂是式(vii)的化合物或其药学上可接受的盐。

30.根据权利要求29所述的方法，其中：

31.根据权利要求29或30所述的方法，其中：

32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中r10是6-(二氟甲基)吡啶-2-基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基。

33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中r10是3，4-二氟苯基。

34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：

35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮，或其药学上可接受的盐。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮乙磺酸盐。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮乙磺酸盐的结晶形式。

38.根据权利要求35所述的方法，其中所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮己二酸盐。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮己二酸盐的结晶形式。

40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述erk抑制剂具有下式：

41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述kras抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(amg-510)、阿达格拉西布(mrtx849)、和其药学上可接受的盐，并且所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮或其药学上可接受的盐。

42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述kras抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(amg-510)、阿达格拉西布(mrtx849)、和其药学上可接受的盐，并且所述erk抑制剂是

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂在所述kras抑制剂之前、之后、同时或以重叠方式施用。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述erk抑制剂和/或所述kras抑制剂经口服、皮下、腹膜内或静脉内施用。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用额外的治疗剂。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述额外的治疗剂是mek抑制剂。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述mek抑制剂选自由以下组成的组：比美替尼、考比替尼、瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼、莫达美替尼、pd-325901、tak-733、e6201、ci-1040、atr-002、shr7390、nfx-179、吡马西替布、vs-6766、瑞法替尼、hl-085、fcn-159、lnp3794、cs3006、as703988、tq-b3234和gdc-0623。

48.一种在有此需要的受试者中治疗、预防或改善癌症的方法，所述方法包括：(a)筛选所述受试者以评估所述受试者是否携带kras突变；和(b)如果所述受试者携带kras突变，则向所述受试者施用有效量的erk抑制剂或其药学上可接受的盐，与有效量的kras抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述kras突变选自krasg12c/d/v、krasg13c/d或krasq61l/h/r。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述kras突变是krasg12c。

51.一种药物组合物，所述药物组合物包含kras抑制剂或其药学上可接受的盐和erk抑制剂或其药学上可接受的盐。

52.一种制备根据权利要求51所述的药物组合物的方法，所述方法包括将kras抑制剂或其药学上可接受的盐与erk抑制剂或其药学上可接受的盐混合以形成药物组合物。

53.一种试剂盒，所述试剂盒包括(a)包含kras抑制剂或其药学上可接受的盐的第一组合物，和(b)包含erk抑制剂或其药学上可接受的盐的第二组合物。

54.根据权利要求51所述的药物组合物或根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述kras抑制剂是krasg12c抑制剂，和/或所述erk抑制剂是erk1/2双重抑制剂。

55.根据权利要求51所述的药物组合物或根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述kras抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(amg-510)、阿达格拉西布(mrtx849)、和其药学上可接受的盐，并且所述erk抑制剂是(r)-7-(3，4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5h)-酮或其药学上可接受的盐。

56.根据权利要求51所述的药物组合物或根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述kras抑制剂选自由以下组成的组：索托拉西布(amg-510)、阿达格拉西布(mrtx849)、和其药学上可接受的盐，并且所述erk抑制剂是