交联的pla基共聚物的制作方法-k8凯发

本公开涉及包含烯丙基丙交酯残基、丙交酯残基且基本上无戊内酯残基的化合物。

背景技术：

1、为了确保适当水平的药物暴露于患者，控制药物释放速率是重要的。为了实现足够的药物暴露，许多药物需要每天或更频繁地施用。然而，在如此频繁的施用要求下，许多情况都会影响患者依从性和所需的服用频率。如果药物经由缓慢释放机制递送，则这可减少与向患者递送药物相关联的不确定性并减少患者的责任负担。然而，目前的技术在药物释放速率的控制方面是有限的。聚合物基质的可调性不足以在体内以所需的速度控制水平释放药物。因此，存在对新的药物释放方法和机制的需求。

技术实现思路

1、本文公开的技术使得药物能够从化合物(例如，包含烯丙基丙交酯残基、丙交酯残基和任选地乙交酯残基的聚合物基质)可调释放。药物的释放速率可由交联密度来控制。在一些实施方案中，药物的释放速率可由化合物的分子量来控制。

2、本文描述的实施方案总体上涉及包含烯丙基丙交酯残基的化合物。可通过本文公开的适当的化合物开发、交联密度和残基来实现药物的可调和可预测的释放速率。例如，可对药物释放的精确度进行微调用于缓慢、受控的释放。

3、本文描述的一个方面总体上涉及包含烯丙基丙交酯残基和丙交酯残基的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐基本上不含戊内酯残基。

4、在一些实施方案中，所述化合物还可包含乙交酯残基。

5、在一些实施方案中，所述化合物可包括结构：

6、

7、其中：

8、m为约1至约1,000的整数；

9、n为约1至约1,000的整数；

10、q为约1至约100的整数；并且

11、其中所述化合物或其药学上可接受的盐基本上不含戊内酯残基。

12、在一些实施方案中，所述化合物可包括结构：

13、

14、其中

15、p为约1至约1,000的整数；

16、m为约1至约100的整数；

17、n为约1至约100的整数；并且

18、q为约1至约100的整数。

19、在一些实施方案中，m可为约1至约25的整数。

20、在一些实施方案中，n可为约1至约25的整数。

21、在一些实施方案中，m/(m n)可为约0.01至约0.99、约0.2至约0.5、约0.4至约0.5、约0.1至约0.19、约0.2至约0.29、约0.3至约0.39、约0.4至约0.49、约0.5至约0.59、约0.6至约0.69、约0.7至约0.79、约0.8至约0.89、约0.9至约0.99、约0.02、约0.06、约0.12、约0.26、或约0.48。

22、在一些实施方案中，m/(m n p)可为约0.01至约0.99、约0.2至约0.5、约0.4至约0.5、约0.1至约0.19、约0.2至约0.29、约0.3至约0.39、约0.4至约0.49、约0.5至约0.59、约0.6至约0.69、约0.7至约0.79、约0.8至约0.89、约0.9至约0.99、约0.02、约0.06、约0.12、约0.26、或约0.48。

23、在一些实施方案中，所述残基可形成可由交联剂交联的化合物。

24、在一些实施方案中，交联剂可包括硫醇部分。在一些实施方案中，交联剂可为。

25、在一些实施方案中，化合物可以是约1%至约99%交联的、约1%至约9%交联的、约10%至约19%交联的、约20%至约29%交联的、约30%至约39%交联的、约40%至约49%交联的、约50%至约59%交联的、约60%至约69%交联的、约70%至约79%交联的、约80%至约89%交联的、约90%至约99%交联的、约2%交联的、约6%交联的、约12%交联的、约26%交联的、约48%交联的。

26、在一些实施方案中，在约37℃下暴露于磷酸盐缓冲盐水(pbs) 1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天后，化合物保留其初始质量的超过90%。

27、在一些实施方案中，pbs包含约0.5重量%的十二烷基硫酸钠(sds)。

28、在一些实施方案中，药物为小分子药物。

29、在一些实施方案中，药物为大分子药物。

30、在一些实施方案中，可形成包含任何前述化合物的宏观颗粒。

31、在一些实施方案中，可形成包含任何前述化合物的微米颗粒。

32、在一些实施方案中，可形成包含任何前述化合物的纳米颗粒。

33、另一个方面涉及一种将药物并入到化合物中的方法，其包括：

34、(i) 提供包含烯丙基丙交酯残基和丙交酯残基的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐基本上不含戊内酯残基；

35、(ii) 将所述化合物和药物在溶剂的存在下温育一段温育时间以形成载药化合物；和

36、(iii) 将载药化合物与溶剂分离。

37、在一些实施方案中，所述化合物还可包含乙醇酸残基。

38、在一些实施方案中，所述化合物可包括结构：

39、

40、其中：

41、m为约1至约1,000的整数；

42、n为约1至约1,000的整数；

43、q为约1至约100的整数；并且

44、其中所述化合物或其药学上可接受的盐基本上不含戊内酯残基。

45、在一些实施方案中，所述化合物可包括结构：

46、

47、其中

48、p为约1至约1,000的整数；

49、m为约1至约100的整数；

50、n为约1至约100的整数，并且

51、q为约1至约100的整数。

52、在一些实施方案中，m可为约1至约25的整数。

53、在一些实施方案中，n可为约1至约25的整数。

54、在一些实施方案中，m/(m n)可为约0.01至约0.99、约0.2至约0.5、约0.4至约0.5、约0.1至约0.19、约0.2至约0.29、约0.3至约0.39、约0.4至约0.49、约0.5至约0.59、约0.6至约0.69、约0.7至约0.79、约0.8至约0.89、约0.9至约0.99、约0.02、约0.06、约0.12、约0.26、或约0.48。

55、在一些实施方案中，m/(m n p)可为约0.01至约0.99、约0.2至约0.5、约0.4至约0.5、约0.1至约0.19、约0.2至约0.29、约0.3至约0.39、约0.4至约0.49、约0.5至约0.59、约0.6至约0.69、约0.7至约0.79、约0.8至约0.89、约0.9至约0.99、约0.02、约0.06、约0.12、约0.26、或约0.48。

56、在一些实施方案中，所述残基可形成可由交联剂交联的化合物。

57、在一些实施方案中，交联剂可包括硫醇部分。在一些实施方案中，交联剂可为。

58、在一些实施方案中，化合物可以是约1%至约99%交联的、约1%至约9%交联的、约10%至约19%交联的、约20%至约29%交联的、约30%至约39%交联的、约40%至约49%交联的、约50%至约59%交联的、约60%至约69%交联的、约70%至约79%交联的、约80%至约89%交联的、约90%至约99%交联的、约2%交联的、约6%交联的、约12%交联的、约26%交联的、约48%交联的。

59、在一些实施方案中，在约37℃下暴露于水性介质1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天后，化合物保留其初始质量的超过90%。

60、在一些实施方案中，水性介质可包括磷酸盐缓冲盐水(pbs)。

61、在一些实施方案中，pbs包含约0.5重量%的十二烷基硫酸钠(sds)。

62、在一些实施方案中，药物可为紫杉醇(ptx，paclitaxel)、曲安奈德(taa，triamcinolone acetonide)或己曲安奈德(tah，triamcinolone hexacetonide)。

63、在一些实施方案中，方法可包括将载药化合物形成为颗粒。

64、在一些实施方案中，颗粒可为纳米颗粒。

65、在一些实施方案中，颗粒可为微米颗粒。

66、在一些实施方案中，颗粒可为宏观颗粒。

67、在一些实施方案中，溶剂可包括疏水性溶剂。

68、在一些实施方案中，溶剂可包括亲水性溶剂。

69、在一些实施方案中，溶剂可包括疏水性溶剂并且药物可为小分子药物(例如，ptx、tah)。

70、在一些实施方案中，溶剂可包括疏水性溶剂并且药物可为大分子药物(例如，抗体)。

71、在一些实施方案中，溶剂可包括亲水性溶剂并且药物可为小分子药物。

72、在一些实施方案中，溶剂可包括亲水性溶剂并且药物可为大分子药物。

73、在一些实施方案中，溶剂可包括二氯甲烷。

74、在一些实施方案中，溶剂可包括水。

75、在一些实施方案中，溶剂可包括乙醇。

76、在一些实施方案中，溶剂可包括甲醇。

77、在一些实施方案中，溶剂可包括乙酸。

78、在一些实施方案中，溶剂可包括丙醇。

79、在一些实施方案中，溶剂可包括四氯化碳。

80、在一些实施方案中，溶剂可包括己烷。

81、在一些实施方案中，溶剂可包括苯。

82、在一些实施方案中，溶剂可包括四氢呋喃(thf)。

83、在一些实施方案中，溶剂可包括二甲亚砜(dmso)。

84、在一些实施方案中，溶剂可包括按重量计呈大约50:50混合物的dmso和thf。

85、在一些实施方案中，温育时间可为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天或约10天。

86、在一些实施方案中，载药化合物可包含约30重量%至约50重量%的药物。

87、在一些实施方案中，在35天的时间段内，在水性介质中药物从载药化合物的累积释放速率可在约10重量%至约20重量%之间。

88、在一些实施方案中，水性介质可为pbs与0.5% sds的溶液。

89、在一些实施方案中，在60天的时间段内，在水性介质中药物从载药化合物的累积释放速率可在约40重量%至约50重量%之间。

90、在一些实施方案中，水性介质可为pbs与0.5% sds的溶液。

91、在一些实施方案中，在30天后，载药化合物释放不超过约10%、不超过约20%、不超过约30%、不超过约40%、不超过约50%、不超过约60%、或不超过约70%的药物。

92、另一个方面涉及包含烯丙基丙交酯残基和丙交酯残基的载药化合物或其药学上可接受的盐，其中所述载药化合物或其药学上可接受的盐基本上不含戊内酯残基。

93、在一些实施方案中，载药化合物可包含乙交酯残基。

94、在一些实施方案中，载药化合物可包括结构：

95、

96、其中：

97、m为约1至约1,000的整数；

98、n为约1至约1,000的整数；

99、q为约1至约100的整数；并且

100、其中所述载药化合物或其药学上可接受的盐基本上不含戊内酯残基。

101、在一些实施方案中，载药化合物可包括结构：

102、

103、其中

104、p为约1至约1,000的整数；

105、m为约1至约100的整数；

106、n为约1至约100的整数；并且

107、q为约1至约100的整数。

108、在一些实施方案中，m可为约1至约25的整数。

109、在一些实施方案中，n可为约1至约25的整数。

110、在一些实施方案中，m/(m n)可为约0.01至约0.99、约0.2至约0.5、约0.4至约0.5、约0.1至约0.19、约0.2至约0.29、约0.3至约0.39、约0.4至约0.49、约0.5至约0.59、约0.6至约0.69、约0.7至约0.79、约0.8至约0.89、或约0.9至约0.99、约0.02、约0.06、约0.12、约0.26、或约0.48。

111、在一些实施方案中，m/(m n p)可为约0.01至约0.99、约0.2至约0.5、约0.4至约0.5、约0.1至约0.19、约0.2至约0.29、约0.3至约0.39、约0.4至约0.49、约0.5至约0.59、约0.6至约0.69、约0.7至约0.79、约0.8至约0.89、或约0.9至约0.99、约0.02、约0.06、约0.12、约0.26、或约0.48。

112、在一些实施方案中，载药化合物可由交联剂交联。

113、在一些实施方案中，交联剂可包括硫醇部分。在一些实施方案中，交联剂可为。

114、在一些实施方案中，载药化合物可以是约1%至约99%交联的、约1%至约9%交联的、约10%至约19%交联的、约20%至约29%交联的、约30%至约39%交联的、约40%至约49%交联的、约50%至约59%交联的、约60%至约69%交联的、约70%至约79%交联的、约80%至约89%交联的、约90%至约99%交联的、约2%交联的、约6%交联的、约12%交联的、约26%交联的、或约48%交联的。

115、在一些实施方案中，在约37℃下暴露于水性介质1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天后，载药化合物保留其初始质量的超过90%。

116、在一些实施方案中，水性介质可包括pbs。

117、在一些实施方案中，pbs包含约0.5重量%的sds。

118、在一些实施方案中，可将载药化合物加载到颗粒中。

119、在一些实施方案中，颗粒可为纳米颗粒。

120、在一些实施方案中，颗粒可为微米颗粒。

121、在一些实施方案中，颗粒可为宏观颗粒。

122、在一些实施方案中，可采用在受试者体内实行受控药物释放的方法，所述方法包括向受试者施用任何前述载药化合物。

123、在一些实施方案中，药物可为小分子药物。

124、在一些实施方案中，药物可为大分子药物。

125、在一些实施方案中，药物可为ptx、taa或tah。

126、在一些实施方案中，在35天的时间段内，在水性介质中药物从载药化合物的累积释放速率可在约10重量%至约20重量%之间。

127、在一些实施方案中，水性介质可为pbs与0.5% sds的溶液。

128、在一些实施方案中，在60天的时间段内，在水性介质中药物从载药化合物的累积释放速率可在约40重量%至约50重量%之间。

129、在一些实施方案中，水性介质可为pbs和0.5% sds的溶液。

130、通过使用本文描述的化合物、方法和载药化合物，可对药物释放的精确度进行微调用于缓慢、受控的释放。本文公开的化合物、方法和载药化合物可改善药物释放动力学，并从而改善对与药物递送有关的药物法规的遵守。