用于治疗病毒感染的rock2抑制剂的制作方法-k8凯发

本公开涉及用于使用rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂，特别是rho相关卷曲螺旋激酶2(rock2)的抑制剂治疗病毒感染的方法和组合物。

背景技术：

1、病毒感染在动物和人类中很常见。例如，由sars-cov-2病毒引起的covid-19大流行已经威胁到全世界的公共健康。引人注目的是，这种大流行已经导致全球>1亿人感染，到2020年底>200万人死亡。

2、冠状病毒是具有正义单链rna基因组的包膜病毒的大家族，并且属于巢病毒目(nidovirales order)冠状病毒科(coronaviridae family)。冠状病毒感染主要集中在上呼吸道系统和胃肠道，但下呼吸系统可能涉及更严重的感染。根据具体病毒和宿主细胞类型，由冠状病毒感染引起的症状和病理损害可能有很大不同。一些冠状病毒(包括hcov-nl63、hcov-229e和hcov-0c43)在人群中不断循环并产生类似于普通感冒的轻微症状。其他冠状病毒可引起具有高发病率和死亡率的严重呼吸道疾病，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov-1)、中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)和sars-cov-2。mers-cov于2012年在沙特阿拉伯首次报道并传播到其他几个国家。其他人冠状病毒包括222e(α冠状病毒)、nl63(α冠状病毒)、oc43(β冠状病毒)和hku1(β冠状病毒)。

3、已经在冠状病毒感染的幸存者(包括covid-19的幸存者)中，甚至在具有轻度初始疾病病程的那些幸存者中描述了持久的且多样的病毒后症状。目前，没有治愈性治疗可用于病毒后综合征，并且疗法是针对症状减轻和应对策略。此外，病毒后综合征的经济影响可能相当大，包括生产力和就业的损失，以及对残疾福利和财政支助的需求增加。对于用于治疗冠状病毒感染和用于治疗由冠状病毒感染引起的后遗症的疗法存在大量且未得到满足的需求。

4、rho相关卷曲螺旋激酶(rock)是来自agc(pka、pkg和pkc)激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且包含两种同种型rock1和rock2。这两种同种型在特定组织中被不同地表达和调控。例如，rock1以相对高水平遍在地表达，而rock2优先在某些组织(包括心脏、脑和骨骼肌)中表达。rock是小gtp酶rho的靶标并且参与通过使下游效应蛋白(mlc、limk、erm、marcks、crmp-2等)磷酸化实现的多种细胞活性。研究表明，各种疾病(例如，肺纤维化、心脑血管疾病、神经疾病和癌症等)与由rock介导的途径有关。因此，rock已被认为是新药开发中的重要靶标。

5、本公开涉及rock2抑制剂的先前未认识到的且令人惊讶的强效抗病毒作用及其用于治疗包括冠状病毒感染(如sars-cov-1感染、sars-cov-2感染或mers-cov感染)在内的病毒感染的用途。另外，rock2抑制治疗可能由病毒感染引起的包括炎症、纤维化和细胞因子风暴在内的许多继发性疾患。

技术实现思路

1、在一个方面，本公开提供了包含rho相关卷曲螺旋激酶(rock2)抑制剂的抗病毒组合物。在一个方面，本公开提供了通过向受试者施用治疗有效量的rock2抑制剂或包含rock2抑制剂的组合物来治疗受试者的方法。本文所述的此类方法和组合物可用于治疗患有或疑似患有病毒感染的个体。在实施方案中，该病毒感染是冠状病毒感染。在实施方案中，该病毒感染是sars-cov-1感染、sars-cov-2感染或mers-cov感染。在实施方案中，该病毒感染由sars-cov-2变体德尔塔和/或sars-cov-2变体奥密克戎(omicron)引起。在实施方案中，本文所述的方法和组合物可用于治疗和预防由病毒感染引起的后遗症，包括由冠状病毒感染引起的后遗症。在实施方案中，本文所述的方法和组合物可用于治疗和预防由sars-cov-1感染、sars-cov-2感染或mers-cov感染引起的后遗症。在实施方案中，该病毒感染由sars-cov-2变体德尔塔和/或sars-cov-2变体奥密克戎引起。在实施方案中，后遗症包括由以下组成的组中的一种或多种：疲劳、呼吸困难(困难地呼吸)、咳嗽、关节痛(关节疼痛)、肌痛、头痛、胸痛、发热、心悸、心肌炎症、心室功能障碍、中风、肺功能异常、纤维化(如肺纤维化)、肾功能障碍、皮疹、脱发、嗅觉和/或味觉功能障碍、睡眠失调、认知损害改变、记忆损害、抑郁、焦虑、情绪变化以及它们的组合。在实施方案中，后遗症包括纤维化。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，该方法包括向人类受试者施用治疗有效量的rock2选择性抑制剂，其中该rock2选择性抑制剂是具有式i至xii的化合物，并且特别是(6-(4-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1h-吲哚-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮。在一个方面，本公开提供了用于治疗和预防有需要的受试者的由病毒感染引起的后遗症的方法，该方法包括向人类受试者施用治疗有效量的rock2选择性抑制剂，其中该rock2选择性抑制剂是具有式i至xii的化合物，并且特别是(6-(4-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1h-吲哚-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮。

2、在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂。该至少一种其他治疗剂可以是另一种抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能剂、粘液溶解剂、高渗盐水或它们的混合物。

3、在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，其包括向人类受试者施用治疗有效量的rock2选择性抑制剂，其中该rock2选择性抑制剂是具有式i至xii的化合物，并且特别是(6-(4-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1h-吲哚-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；和治疗有效量的至少一种其他抗病毒剂。该至少一种其他抗病毒剂可以是核苷或核苷酸类似物，或它们的药学上可接受的盐或前药。

4、在实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的病毒感染的方法或治疗和预防有需要的受试者的由病毒感染引起的后遗症的方法，该方法包括以每天约200mg至约500mg的总剂量向患者施用本文公开的rock2抑制剂。在一实施方案中，以每天约200mg的总剂量向患者施用rock2抑制剂。在一实施方案中，以每天约300mg的总剂量向患者施用rock2抑制剂。在一实施方案中，以每天约400mg的总剂量向患者施用rock2抑制剂。在一实施方案中，以每天约500mg的总剂量向患者施用rock2抑制剂。在一实施方案中，以每日一次施用来施用rock2抑制剂。在一实施方案中，以每日两次施用来施用rock2抑制剂。在实施方案中，在患者首次暴露于引起病毒感染的病毒后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约24小时、约28小时、约72小时、约96小时或约120小时内向患者施用rock2抑制剂。在实施方案中，在患者已出现由病毒感染引起的症状后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约24小时、约28小时、约72小时、约96小时或约120小时内向患者施用rock2抑制剂。在实施方案中，在症状已消退后向患者施用rock2抑制剂，持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周或约10周。