烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)组合物、其制造方法及其使用方法与流程-k8凯发

本公开涉及包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、其衍生物、其前体或其组合的组合物。在某些实施方案中，所述组合物是稳定的，并且具有正渗透性和衰老结果。本公开还涉及制备此类组合物的方法，以及使用此类组合物的方法。

背景技术：

1、细胞外β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad )的经氧化形式是活细胞中许多氧化还原反应的非常重要的辅因子，并且是许多种酶的底物1(1kim uh,han mk,park bh,kim hr,annh:function of nad glycohydrolase in adp-ribose uptake from nad by humanerythrocytes.biochim biophys acta 1993；1178:121–126；lee hc,aarhus r:adp-ribosyl cyclase:an enzyme that catalyzes nad into a calciummobilizingmetabolite.cell regul 1991；2:203–209；travo p,muller h,shuber f:calf spleennad glycohydrolase.comparison of the catalytic properties of the membrane-bound and the hydrosoluble forms of the enzyme.eur j.biochem 1979；96:141-149)。因此，nad 可能在缓解各种疾患方面具有潜在的有益特性。

2、尽管如此，nad 、其前体和/或其衍生物的用途由于其有限的稳定性而受到限制。例如，已知nad 相对不稳定2(2ganti t,fodor j:studies on the kinetics of nad-decomposition.acta physiol acad sci hung 1965；26:199–205；lawry oh,passonneaujv,rock mk:the stability of pyridine nucleotides.j biol chem 1961；236:2756–2759.)。做出了各种努力以试图稳定nad 3(3a.wozniacka,p.szajerski,j.adamus,j.gebicki,a.sysa-jedrzejowska:in search of new antipsoriatic agents:nad topical composition.skin pharmacol.physiol.2007；20:37-42.)，然而，在冷藏条件之外的长期稳定性仍然是一个挑战。

3、因此，正在努力鉴定包含nad 、其前体和/或其衍生物并在各种储存条件(例如，各种温度)下维持长期储存稳定性(例如，化学、物理和/或微生物稳定性中的一种或多种)的组合物。

技术实现思路

1、在某些实施方案中，本公开涉及一种包含脂质体和包封在脂质体中的活性剂的组合物，其中该活性剂包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad )、其前体、其衍生物或它们的组合。

2、在某些实施方案中，与储存前(t＝0)的组合物中的nad 、其前体、其衍生物或它们的混合物的重量相比，该组合物在约2℃至约8℃、约20℃至约30℃或约35℃至约45℃的温度下储存约1个月、约3个月、约6个月或约12个月的持续时间后维持了大于约90重量％、大于约92重量％、大于约94重量％、大于约96重量％、大于约98重量％、大于约99重量％或约100重量％的nad 、其前体、其衍生物或它们的混合物。

3、在某些实施方案中，组合物中的活性剂选自烟酸(na)、烟酰胺(nam)、烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟酰胺核糖核苷(nr)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢(nadh)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nadp)、烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(naadp)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nadph)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad )或它们的混合物。在一个实施方案中，该活性剂包含nad 。

4、在某些实施方案中，组合物中的脂质体包含囊泡形成脂质，该囊泡形成脂质可以选自磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酸(pa)、磷脂酰肌醇(pi)、鞘磷脂(sm)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱或它们的混合物。在一个实施方案中，囊泡形成脂质包括卵磷脂。

5、在某些实施方案中，组合物进一步包含一种或多种另外的赋形剂。

6、在某些实施方案中，该一种或多种另外的赋形剂包括溶剂，诸如但不限于醇、水或它们的混合物。在某些实施方案中，溶剂包括选自以下的醇：乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基、单丁基醚、丙二醇单甲基、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丁基醚、二乙二醇单甲基、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、丁二醇、戊二醇、山梨糖醇或它们的混合物。在一个实施方案中，溶剂包括水、甘油和戊二醇。

7、在某些实施方案中，该一种或多种另外的赋形剂包括ph调节剂，其可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、柠檬酸钠、乙酸钠、氢氧化镁、柠檬酸、盐酸或它们的混合物。在某些实施方案中，ph调节剂以将组合物的ph调节到约5至约9、约5.5至约8.5或约6至约7的范围的有效量存在于组合物中。

8、在某些实施方案中，组合物可以包含一种或多种另外的赋形剂，诸如但不限于碳水化合物、抗氧化剂、螯合剂、低分子量蛋白质、高分子量聚合物、胶凝剂、稳定剂、添加剂、湿润剂、乳化剂、表面活性剂和/或分散剂、碱化剂、着色剂、合成染料(dies)、填料、稀释剂、矿物氧化物、防腐剂或它们的混合物。

9、在某些实施方案中，该组合物适合于局部施用、经口施用或肠胃外施用。

10、在某些实施方案中，本公开可涉及一种通过将活性剂包封在脂质体中来稳定活性剂的方法，该活性剂包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad )、其前体、其衍生物或它们的组合。

11、在某些实施方案中，本公开可涉及一种制备本文所述的任何组合物的方法。例如，该方法可包括形成包含活性剂(诸如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad )、其前体、其衍生物或它们的组合)和溶剂的溶液。在某些实施方案中，该方法可进一步包括将活性剂溶液与囊泡形成脂质组合。在某些实施方案中，该方法可进一步包括将活性剂溶液和囊泡形成脂质与一种或多种另外的赋形剂组合，以形成例如经口用组合物、局部用组合物或肠胃外组合物。

12、在某些实施方案中，本公开可涉及一种通过向有需要的受试者施用本文所述的任何组合物来治疗疾患的方法。在某些实施方案中，施用可以是局部的、经口的或肠胃外的。

13、在某些实施方案中，可以针对以下中的一者或多者对受试者进行治疗：皮肤紧致度丧失、皮肤厚度减小、细纹、皱纹、弹性丧失、松垂、干燥、老年斑、周转率降低、异常脱屑、真皮中细胞外基质的密度降低和解裂(disorganization)以及其他组织学变化、皮肤粗糙度、皮肤光滑度、亮度、光泽、uv损伤、自由基损伤、辐射损伤、污染损伤、来自环境毒素或刺激物或过敏原的损伤、皮肤色调、饱经风霜的外观、变黄、皮肤毛孔变得不太明显、色素沉着过度、疤痕、皮肤表面不平整、酒渣鼻、外源性湿疹、痤疮、牛皮癣、皮肤的再生和更新过程、发红、鱼鳞病、缺乏触觉光滑度、缺乏视觉光滑度、缺乏柔软度、缺乏发光度、缺乏光泽、皮肤纹理、鱼尾纹、鼻褶、皮肤变色、干皱的皮肤纹理、皮肤弹性降低或其他损伤性皮肤状况。

14、在某些实施方案中，可以针对以下中的一者或多者对受试者进行治疗：疲劳(例如，慢性疲劳综合征)、神经认知困难、睡眠障碍、运动后不适、头痛、肌肉无力、关节痛、肌痛、过敏、淋巴结肿胀和触痛、抑郁和其他应激相关疾患或可能受益于调控细胞能量代谢的疾患。

15、在某些实施方案中，本文公开的组合物被用于减缓皮肤老化的方法中。

16、在某些实施方案中，本文公开的组合物被用于改善皮肤微循环的方法中。

17、在某些实施方案中，本文公开的组合物被用于降低皮肤趋向性的方法中。

18、在某些实施方案中，本文公开的组合物被用于改善皮肤色调的方法中。