治疗阿尔茨海默病的方法与流程-k8凯发

本公开描述了施用1',3'-二氢-2h-螺[咪唑并-[1,2α]吡啶-3,2'-茚]-2-酮(“ad101”)来治疗患有阿尔茨海默病的患者。在一个方面中，ad101以改进的剂量方案施用。在一个方面中，将ad101施用于正在接受盐酸美金刚疗法的患者。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(“ad”)是一种神经退行性疾患，对所述疾患只能进行对症治疗，但疗效有限。据预测，到2050年全球ad患病率将翻两番达到超过1亿，届时全球每85人中就有1人患有这种疾病。其中这些病例的大于40％将处于ad晚期，需要相当于疗养院护理的高度关注。ad始于轻度认知问题，诸如记忆丧失，最终进展到无法独立生活的阶段。患上ad的主要风险因素是年龄；在65岁以后患上阿尔茨海默病的可能性约每五年就会加一倍，并且在85岁以后，该风险达到了近50％。家族史也会增加患上这种疾病的风险，这可能是由于遗传或环境因素造成的。

2、ad是痴呆的最常见原因。术语痴呆描述了一种以记忆障碍、智力衰退、人格改变和行为异常为特征的综合征。这些症状导致社交和职业衰退。痴呆可能有多种病因学和病理生理学，并且正在开发一系列药物来治疗这种病症。阿尔茨海默型痴呆(“dat”)被定义为一种进行性、致命性的神经退行性病症，其特征是认知和记忆恶化、进行日常生活活动的能力的渐进性损害以及许多神经精神病和行为症状。dat是老年人中最常见形式的痴呆，并且预计会随着人口老龄化而增加。

3、目前有四种药物被批准用于治疗ad认知症状，分为两组：

4、1.胆碱酯酶抑制剂(chei)：多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)。这些药物通过抑制水解其的胆碱酯酶来增加胆碱能传递。加兰他敏用于治疗轻度至中度ad，(盐酸多奈哌齐片剂)和卡巴拉汀也适用于ad，并且可用于患有轻度、中度或重度疾病的患者。

5、2.nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受体拮抗剂：盐酸美金刚。这种药物调节病理性升高的谷氨酸盐补给水平的可能导致神经元功能障碍的效应。(盐酸美金刚片剂)仅适用于治疗患有中度至重度dat的患者。

6、这些批准的药物都不能治愈这种疾病。此外，非选择性chei具有显著的不良副作用，诸如呕吐和腹泻。因此，需要其他治疗选项来减轻ad患者的认知损害和整体功能(即患者进行其日常活动的整体能力)的恶化。此外，虽然盐酸美金刚在施用于患有ad的受试者时通常是良好耐受的，但是它表现出当与其他ad药物联合给予时可能会加剧和/或导致治疗并发症的某些副作用。

7、ad101(先前报道为ad101、st101或ztet1446)是一种化学名称为1',3'-二氢-2h-螺[咪唑并[1,2α]吡啶-3,2'-茚]-2-酮的小分子。ad101及其制备首次描述于wo 2001/09131a1中，该专利的内容以引用方式并入本文。本公开提供了ad101的日剂量，所述日剂量可特别有效地治疗患有阿尔茨海默病(ad)的受试者，包括目前正在接受盐酸多奈哌齐稳定方案的受试者。因此，每日一次(qd)以180mg口服施用的ad101为ad受试者提供了症状缓解，包括减轻显示出ad发作或发展的患者的认知损害和整体功能和/或改善所治疗的受试者的认知和整体功能。

8、本公开还提供了一种新联合疗法，所述新联合疗法可特别有效地治疗患有ad的受试者。因此，本公开描述了盐酸美金刚和ad101可以安全地共施用。令人惊讶的是，ad101可以以高达至少180mg的日剂量施用于正在服用稳定剂量的盐酸美金刚的患有ad的受试者，而没有任何所得明显副作用。同样令人惊讶的是，当ad101以高达至少180mg的日剂量给予正在服用稳定剂量的盐酸美金刚和稳定剂量的盐酸多奈哌齐的ad受试者时，这种有利的副作用特征得以保留。

9、ad101和盐酸美金刚的共施用可以为ad受试者(包括目前正在接受稳定的盐酸多奈哌齐方案的受试者)提供特别的症状缓解，包括减轻显示出阿尔茨海默病发作或发展的患者的认知损害和整体功能和/或改善所治疗的受试者的认知和整体功能。联合疗法可能有效且不会伴随重大的安全问题。因此，将ad101(例如180mg的ad101，qd)施用于目前用盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐治疗的ad受试者可以提供特别有效的症状缓解，而不会引入显著的药物相关安全问题。

技术实现思路

1、在一个方面中，本公开描述了可以将ad101以180mg的日剂量(qd)安全地施用于患有阿尔茨海默病的受试者。

2、在一个方面中，本公开描述了可以将ad101以180mg的日剂量(qd)安全地施用于患有阿尔茨海默型痴呆的受试者。

3、在一个方面中，本公开描述了可以将ad101与盐酸美金刚安全地共施用于患有阿尔茨海默病的受试者。在此方面的一个实施方案中，ad101可以以高达至少180mg的日剂量(qd)施用。在此方面的另一实施方案中，还向受试者施用盐酸多奈哌齐(例如包括当以高达至少180mg的日剂量(qd)施用ad101时)。

4、在一个方面中，本公开描述了可以将ad101与盐酸美金刚安全地共施用于患有阿尔茨海默型痴呆的受试者。在此方面的一个实施方案中，ad101可以以高达至少180mg的日剂量(qd)施用。在此方面的另一实施方案中，还向受试者施用盐酸多奈哌齐(例如包括当以高达至少180mg的日剂量(qd)施用ad101时)。

5、本公开还描述了ad101可以在长于12周(例如24周或36周或更长时间)的时间段内以高达至少180mg qd的剂量口服给予患有阿尔茨海默病的受试者，而不在受试者中引起显著的安全问题，包括当ad101与盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐共施用时。

6、本公开进一步描述了以高达至少180mg qd的剂量施用于也正在用盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐(例如)治疗的患有阿尔茨海默病的受试者的ad101可特别有效地在所治疗的受试者中改善认知和整体功能和/或延迟这两种结果的下降。

7、因此，在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的ad101。

8、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的ad101。

9、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的ad101和某一剂量的盐酸多奈哌齐。

10、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的ad101和某一剂量的盐酸多奈哌齐。

11、在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的ad101之前已经用盐酸多奈哌齐治疗。

12、在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的ad101之前已经用稳定剂量的盐酸多奈哌齐治疗。

13、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的ad101和治疗有效量的盐酸美金刚。

14、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的ad101和治疗有效量的盐酸美金刚。

15、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的ad101和治疗有效量的盐酸美金刚。

16、在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的ad101和治疗有效量的盐酸美金刚。

17、在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的ad101之前已经用盐酸美金刚治疗。

18、在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的ad101之前已经用稳定剂量的盐酸美金刚治疗。

19、在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的ad101之前已经用盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗。

20、在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的ad101之前已经用稳定剂量的盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗。

21、盐酸多奈哌齐(例如)可以方便地以约5mg至约50mg(包括5mg、10mg或23mg)的日剂量口服施用于受试者，或经由每周一次的透皮贴剂给予5mg或10mg的日剂量。盐酸多奈哌齐的施用过程可以是一个或多个月，例如至少30天。受试者可以以较低剂量(例如5mg或10mg qd)开始服用盐酸多奈哌齐，稍后增加至维持剂量(例如23mg qd)。

22、盐酸美金刚可以方便地以约5mg至约30mg的日剂量口服施用于受试者。在一个实施方案中，盐酸美金刚以5mg的日剂量施用。在一个实施方案中，盐酸美金刚以20mg的日剂量施用。在一个实施方案中，盐酸美金刚以5mg的初始日剂量施用，所述初始日剂量随后增加至20mg的维持日剂量。在一个实施方案中，盐酸美金刚以7mg、14mg或28mg的日剂量作为缓释胶囊口服施用于受试者。在一个实施方案中，盐酸美金刚初始以7mg的日剂量作为缓释胶囊施用，所述日剂量随后增加至14mg或28mg的维持日剂量。